目前國(guó)際上常用的生產(chǎn)膠塞的鹵化丁基橡膠主要有兩種：氯化丁基橡膠和溴化丁基橡膠。歐美習(xí)慣使用溴化丁基橡膠制造瓶塞，亞洲早期大都以氯化丁基橡膠為主，到目前為止日本和臺(tái)灣的丁基膠塞90%以上仍使用氯化丁基橡膠加工?，F(xiàn)在國(guó)際都偏向于用氯化，因?yàn)殇灞嚷然顫?，所以氯化膠塞的穩(wěn)定性和安全性比較高。之前大部分凍干品種都用溴化丁基膠塞，121度滅菌，沒有問題的，如果再高的話應(yīng)該咨詢下膠塞廠家。但采用溴化膠塞，加速或放置后產(chǎn)品復(fù)溶后澄清度容易不好，要注意這方面影響。氯化膠塞，產(chǎn)品復(fù)溶澄清度方面比較好，對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量這方面暫時(shí)還沒發(fā)現(xiàn)過有影響。

      最終兩種類型膠塞的穩(wěn)定性如何還是得通過實(shí)驗(yàn)考察來判斷的，一般做包材相容性時(shí)，也不可能只做其中一種包材，把氯化和溴化都做了，在設(shè)定的時(shí)間內(nèi)，如果無(wú)明顯差異的話，就可以隨便選。要么選擇穩(wěn)定性更好的氯化，要么氯化如果真的比溴化貴的話，那就選溴化的。

      有人認(rèn)為：氯化丁基膠塞與溴化丁基膠塞因其橡膠中的鹵素原子不同，膠塞成品也有著不同的特性。溴化丁基膠塞可以采用低含量硫化劑且無(wú)須添加增塑劑，與氯化丁基膠塞相比，其潔凈度更高，對(duì)影響更小。與溴化丁基膠塞相比，氯化丁基膠塞耐熱性更佳，經(jīng)高溫滅菌后不易產(chǎn)生粘連。

      1.兩種橡膠的比較： 

      1.1、不論是氯化丁基橡膠或是溴化丁基橡膠均為丁基橡膠的改性產(chǎn)品，統(tǒng)稱為鹵化丁基橡膠，改性的目的是改善其加工性能，擴(kuò)大應(yīng)用范圍。將丁基橡膠溶于烷烴或環(huán)烷烴中，在攪拌下進(jìn)行鹵化反應(yīng)制得。反應(yīng)機(jī)制比較復(fù)雜，主要是加成和取代，含溴約2%的為溴化丁基橡膠，含氯1.1%～1.3%的為氯化丁基橡膠。丁基橡膠鹵化后，硫化速度大大提高，與其他橡膠的共混性和硫化性能均有所改善，粘結(jié)性也有明顯提高。 

      1.2、穩(wěn)定劑含量：由于溴化丁基橡膠中的溴元素比較活潑，儲(chǔ)存穩(wěn)定性較低，易發(fā)生自硫現(xiàn)象，因此需要在橡膠中添加穩(wěn)定劑（一般為環(huán)氧大豆油，含量為1.3%重量份左右）；而氯化丁基橡膠中的氯元素惰性比溴元素強(qiáng)，儲(chǔ)存穩(wěn)定性高，一般不加穩(wěn)定劑，內(nèi)在純度比溴化膠要高。 

      1.3、防老劑含量：兩種橡膠相當(dāng)。 

      1.4、性能：作為工業(yè)用產(chǎn)品，兩者沒有本質(zhì)上的差別。

      1.5、加工性能：溴化丁基硫化活性高，硫化體系的選擇范圍較廣泛，一般的硫化體系都可以使用，而且硫化速度加快，工業(yè)制品由于對(duì)產(chǎn)品的物理性能要求較高，通常選用溴化酚醛樹脂、硬脂酸和氧化鋅作為硫化體系或噻唑類、秋蘭姆類促進(jìn)劑作為硫化體系。早期的膠塞生產(chǎn)也曾經(jīng)使用上述體系，但經(jīng)過使用以及后來的研究發(fā)現(xiàn)，上述體系均影響膠塞與物的相容性。

      目前國(guó)內(nèi)的溴化丁基配方一般

      都是用硫磺進(jìn)行硫化，效率高，成本低。而氯化丁基活性相對(duì)較低，硫化體系的選擇局限性稍大，生產(chǎn)工藝技術(shù)要求較苛刻，難度相對(duì)較大。早期常用化酚醛樹脂、硬脂酸和氧化鋅作為硫化體系，其產(chǎn)品耐熱性能好，但其產(chǎn)品的萃取液一般顯色，從而影響澄明度，目前已經(jīng)不多使用。目前日本、臺(tái)灣企業(yè)一般選用日本生產(chǎn)的硫化劑，成分保密，價(jià)格昂貴，但效果非常理想，國(guó)內(nèi)企業(yè)除盛州橡塑外，沒有企業(yè)可以購(gòu)得并使用此硫化劑。另一種硫化劑是選用德國(guó)的，由于價(jià)格較高，工藝條件苛刻，國(guó)內(nèi)只有少數(shù)廠家使用，生產(chǎn)膠塞效果理想。

      2.先看看鹵化丁基橡膠的優(yōu)點(diǎn)：

      2.1、鹵化丁基橡膠與普通丁基橡膠相比，它們大大增加了硫化反應(yīng)活性。它除了具有與丁基橡膠相同的性質(zhì)外，在硫化方面還具有硫化靈活性、沒有硫磺或硫磺給予體也能硫化、沒有氧化鋅或少量氧化鋅也能硫化、硫化速度快以及只需較少硫化劑等特點(diǎn)。

     2.2、目的是提高丁基橡膠的硫化性能并改進(jìn)它與其它橡膠并用的相容性。



     3.再看看溴化丁基的優(yōu)勢(shì)：

     溴化丁基內(nèi)的硫化位置比氯化丁基更具靈活性，因此硫化活性更大,與并用膠的共硫化性更好。

      溴化丁基橡膠所表現(xiàn)的特性：

      3.1可用硫化劑種類多，除氯化丁基橡膠所用硫化體系外，還具有氯化丁基橡膠所不適用的硫化體系，如多元胺硫化，可避免硫（或含硫的促進(jìn)劑）和氧化鋅的存在，可保證更高的潔凈度；

      3.2硫化活性高，硫化速度快，焦燒時(shí)間短，硫化劑用量少；

      3.3與高不飽和橡膠共硫化的可能性大；

      3.4配方組分對(duì)硫化的影響更?。ㄈ绺偈艿剿釅A和濕度的影響），在生產(chǎn)工藝上更適合于注射硫化。

      與氯化丁基橡膠瓶塞相比，溴化丁基橡膠瓶塞更穩(wěn)定，壽命更長(zhǎng)，影響更小，特別是對(duì)于低分子量的凝血酶抑制劑效果更好，通過國(guó)外廠商實(shí)驗(yàn)性驗(yàn)證可證實(shí)此點(diǎn)。

      4.再看看氯化丁基的優(yōu)勢(shì)：

      氯化丁基橡膠瓶塞耐熱性更佳，使用滅菌不易產(chǎn)生粘連，生產(chǎn)中的效率更高。

      5.目前橡膠瓶塞中常用聚合物的比較

      5.1天然膠---雜質(zhì)（蛋白質(zhì)）含量高，質(zhì)量差異大，易膠乳過敏；不適合做瓶塞。

      5.2合成異戊二烯---氣密性差，需硫磺硫化；瓶塞應(yīng)用受到限制。

      5.3普通丁基橡膠---需要易被萃取的硫磺和促進(jìn)劑硫化；不推薦用于瓶塞。

      5.4氯化丁基橡膠---可以用潔凈的非傳統(tǒng)硫化劑硫化；

      5.5溴化丁基橡膠---允許使用更少的硫化劑；

      5.6ExxproTM聚合物---不含環(huán)氧大豆油，抗氧劑和低聚物；

      6.兩種膠塞的比較： 

      6.1溴化丁基膠塞一般采用硫磺硫化，耐熱性稍差，由于溴元素較活潑，高溫滅菌時(shí)易產(chǎn)生類似臭雞蛋的氣味（疑為HBr或H2S氣體）。同時(shí)該體系需用到一種助硫化劑，該物質(zhì)對(duì)膠塞的溶血實(shí)驗(yàn)影響較大。 

      6.2氯化丁基膠塞一般采用非硫硫化體系，產(chǎn)品耐熱性好，高溫滅菌時(shí)氣味較?。灰蛳鹉z中不含環(huán)氧大豆油，產(chǎn)品與物接觸后不易產(chǎn)生掛壁、乳光等現(xiàn)象。

      6.3溴化丁基橡膠與氯化丁基橡膠二者主要的不同在于溴化丁基橡膠中的C-Br鍵活性比氯化丁基橡膠中的C-Cl鍵活性大，這就決定了溴化丁基橡膠具有硫化速度快，硫化效率高，硫化程度高，硫化劑用量少，可實(shí)現(xiàn)無(wú)硫無(wú)鋅硫化等特點(diǎn)，從而賦予了溴化丁基橡膠瓶塞良好的物理性能和化學(xué)性能，使其具有較低的吸濕性，在冷凍干燥制品中應(yīng)用較好。對(duì)于低分子量的凝血酶抑制溶液，用溴化丁基瓶塞共穩(wěn)定性能顯著提高；同時(shí)因其化學(xué)性能指標(biāo)可控制在一個(gè)較好的范圍內(nèi)如鋅離子《0.00005%（YBB標(biāo)準(zhǔn)《0.0003%）；不揮發(fā)物（每100ml浸取液）《1.0mg（YYB標(biāo)準(zhǔn)為4.0mg）；PH值變化小等，進(jìn)而有力保證了與氨基酸，脂肪乳，血液制品等大輸液產(chǎn)品的相容性。

      7.企業(yè)應(yīng)用氯化丁基膠塞案例

      某公司生產(chǎn)的產(chǎn)品主要是血液制品。以公司正在研制的靜注乙型肝炎人免疫球蛋白（PH4)及人凝血因子II兩個(gè)品種為例進(jìn)行介紹。靜注乙型肝炎人免疫球蛋白（PH4)系由含高效價(jià)乙型肝炎表面抗體的健康人血槳，經(jīng)分離純化，并經(jīng)病毒去除滅活處理制成，含穩(wěn)定劑麥芽糖。因該產(chǎn)品并非特別敏感的物，我們決定選用普通丁基膠塞?？紤]到該產(chǎn)品是用無(wú)菌工藝生產(chǎn)，只需在品灌裝前對(duì)丁基膠**行一次濕熱滅菌，所以我們選擇耐熱性能稍遜但潔凈度相對(duì)較高的免洗待滅菌溴化丁基膠塞。人凝血因子II系由健康人血漿，經(jīng)分離純化，并經(jīng)病毒去除滅活處理、凍干制成，含穩(wěn)定劑甘氨酸及甘露醇。除溫度外，pH值、金屬離子、水分含量等多種因素均對(duì)人凝血因子觀的穩(wěn)定性有較大影響，該產(chǎn)品屬極敏感物，我們選擇對(duì)物影響較小的覆膜丁基膠塞。根據(jù)生產(chǎn)工藝，膠塞需經(jīng)受灌裝前的濕熱滅菌及凍干后的干熱病毒滅活工序，因此，我們選擇耐熱性能優(yōu)良的免洗待滅菌覆膜氯化丁基膠塞。

      8.丁基膠塞與物品相容性的常見問題

      近年來，由丁基膠塞導(dǎo)致品質(zhì)量問題的報(bào)道屢見不鮮。丁基膠塞與物的相容性問題已引起制企業(yè)、膠塞廠家及廣大人員的高度關(guān)注。丁基膠塞與物的相容性普通存在的問題主要有以下三個(gè)方面。

      8.1吸附問題，吸附是指被包裝的物與膠塞之間存在著交互作用。這種交互作用通常是物先被吸附于瓶塞的表面，然后是物在瓶塞的基體內(nèi)擴(kuò)散。據(jù)報(bào)道，物中的某些穩(wěn)定劑和抑菌劑如梳柳隸、三氯叔丁醇等可被膠塞吸附，影響物的穩(wěn)定性；膠塞還可吸附部分含蛋白質(zhì)的物如胰島素，從而導(dǎo)致物失效。

      8.2浸出物問題，丁基膠塞在生產(chǎn)中加人了大量的輔料，輔料與大分子之間的作用力幾乎都是分子間的范德華力，因此，其遷移是一種必然趨勢(shì)，由于濃度梯度的關(guān)系，實(shí)際上也在緩緩地向外滲出，污染或破壞被包裝的物，導(dǎo)致效降低，甚至產(chǎn)生毒副作用。魏寧漪等通過GC/MS法檢測(cè)出甲氨蝶呤粉中含有16種揮發(fā)性成分，其中主要成分為丁基膠塞生產(chǎn)過程中添加的抗氧劑2,6-二叔丁基-4-甲基-苯醌（BHT）。。

      8.3微粒污染，不溶性微粒是指輸液制劑在生產(chǎn)或應(yīng)用中經(jīng)過各種途徑引人的微小顆粒雜質(zhì)，其粒徑在1~50μm之間。目前普通的輸液器只能截留粒徑大于20μm的微粒，而人體只能將粒徑在2μm以內(nèi)的微粒通過腎臟交換排出體外，粒徑在2~20μm之間的微粒將無(wú)法排出。微?？梢鹧芩ㄈ?、過敏反應(yīng)、靜脈炎、微循環(huán)堵塞、熱原反應(yīng)、動(dòng)脈硬化、肉芽腫、肺栓塞等多種不良反應(yīng)丁基膠塞是輸液制劑微粒污染的主要因素之一，其原因是膠塞中的粉體材料與橡膠互溶性不佳，被抽提出來形成不溶性微粒；膠塞之間相互摩擦也會(huì)產(chǎn)生不溶性微粒；以及膠塞表面會(huì)脫落膠絲、膠屑、雜質(zhì)、懸浮物、纖維、毛邊等不溶性微粒。企業(yè)在使用膠塞時(shí)，應(yīng)盡量減少膠塞的清洗、滅菌、運(yùn)輸?shù)瘸绦?，尤其?yīng)注意避免膠塞之間的摩擦，以減少膠塞導(dǎo)致的微粒污染。

      9.丁基膠塞的生產(chǎn)工藝介紹

      丁基膠塞的整個(gè)生產(chǎn)工藝主要包括五部分：原材料的混煉、出片、硫化、沖邊及清洗。其中膠料的混煉、硫化及清洗是整個(gè)生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)。這3個(gè)工序的質(zhì)量控制決定著膠塞產(chǎn)品的質(zhì)量。

      9.1煉膠工序中，應(yīng)選擇高標(biāo)準(zhǔn)的膠料、適宜的填充劑以及嚴(yán)格的工藝參數(shù)。如果丁基膠塞企業(yè)為了降低生產(chǎn)成本，選擇低標(biāo)準(zhǔn)的膠料或摻人價(jià)格低廉的普通丁基橡膠，則會(huì)導(dǎo)致成品膠塞的耐抽出性能降低等問題，從而影響其與品的相容性。

     9.2硫化的作用是使橡膠變得富有彈性，改善橡膠在高溫發(fā)粘、低溫發(fā)硬變脆等性能。該工序應(yīng)根據(jù)橡膠的性能選擇適宜的硫化體系（包括硫化劑、硫化促進(jìn)劑、活性劑、防老劑等）。此外，硫化壓力、硫化溫度和硫化時(shí)間三要素的合理設(shè)定也至關(guān)重要。硫化工序容易出現(xiàn)的問題主要有欠硫化、過硫化及缺膠。欠硫化會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品硬度過低、易變形、發(fā)粘。過硫化將導(dǎo)致產(chǎn)品硬度過大、易老化、邊緣裂開等。欠硫化與過硫化都會(huì)影響膠塞與物的相容性。缺膠是指膠塞產(chǎn)品形狀不完全，缺膠的膠塞用于密封品會(huì)影響品的氣密性，品生產(chǎn)中應(yīng)杜絕使用缺膠膠塞。

      9.3清洗工藝包括清洗和硅化。清洗的作用是清除膠塞表面污染及清除膠塞內(nèi)部的遷移物。此工序應(yīng)保證清洗用水的潔凈，以及嚴(yán)格控制清洗用水的水溫及清洗時(shí)間。清洗時(shí)間及水溫會(huì)影響膠塞的殘余水分含量。硅化是指在膠塞的表面涂一層硅膜，作用是提高膠塞的潤(rùn)滑性、減少膠塞因摩擦從自身剝落產(chǎn)生粒子。硅化不足會(huì)導(dǎo)致壓塞困難、走機(jī)不暢，硅化過度會(huì)導(dǎo)致跳塞、走機(jī)落塞等。此外，過量的硅油會(huì)影響品的外觀，特別是在品經(jīng)高溫滅菌后，膠塞會(huì)釋放大量硅油微粒至液導(dǎo)致不溶性微粒增加，若釋放的硅油依附至瓶壁則會(huì)產(chǎn)生“掛珠”現(xiàn)象；過量的硅油還會(huì)吸附粉，形成粉團(tuán)，因?yàn)楣栌筒蝗苡谒?，?huì)出現(xiàn)遇水混濁和粉難溶現(xiàn)象，影響品的療效。